РЕЗЮМЕ
В статье представлены результаты экспериментального исследования, направленного на изучение фармакодинамических особенностей комплексного гомеопатического препарата Вибуркол® в сравнении с нестероидным противовоспалительным средством Ибупрофен и растительным препаратом Дантинорм® Бэби на модели LPS-индуцированного системного воспаления у крыс. Показано, что Вибуркол не влияет на уровень провоспалительных цитокинов у интактных животных, однако при системном воспалении приводит к значимому снижению концентраций ИЛ-6, ПГЕ2 и ММП-9 в сыворотке крови и тканевых супернатантах, демонстрируя не тканеспецифичное противовоспалительное и противоотёчное действие с выраженным влиянием на центральную нервную систему. Ибупрофен показал ожидаемое тканеспецифичное подавление ИЛ-6 и ПГЕ2, тогда как Дантинорм® Бэби проявил лишь умеренный анальгетический эффект за счёт снижения ПГЕ2 без существенного влияния на другие маркеры воспаления.

Ключевые слова: Вибуркол®, ибупрофен, Дантинорм®, LPS-индуцированное воспаление, фармакодинамика, цитокины, ПГЕ2, ММП-9, противовоспалительное действие, экспериментальное исследование.

Для цитирования: Кукес И.В. Фармакодинамические особенности препарата Вибуркол® в модели LPS-индуцированного воспаления у крыс. Лекарственные средства и рациональная фармакотерапия. 2025; 4(17): 51-62.
doi: 10.56356/27827259_2025_17_51

ВВЕДЕНИЕ
Воспалительные заболевания (артриты, воспалительные заболевания кишечника, хронические синуситы, циститы и многие другие) остаются одной из ключевых проблем современной медицины. Несмотря на наличие широкого арсенала противовоспалительных препаратов (НПВС, глюкокортикостероиды, биотехнологические препараты), поиск новых средств продолжается. Это связано с серьезными проблемами существующей терапии, прежде всего, большим числом нежелательных лекарственных реакций, симптоматическим характером действия и высокой стоимостью терапии [1].

В данном контексте огромный интерес представляют лекарственные средства растительного происхождения. Они воспринимаются как более «безопасные» и «натуральные», а их многокомпонентный состав позволяет потенциально влиять на несколько патогенетических звеньев воспаления одновременно [2].

В отличие от синтетических монопрепаратов, растительное сырье содержит десятки активных соединений (флавоноиды, алкалоиды, сапонины, эфирные масла). Их противовоспалительный эффект часто является результатом синергического взаимодействия, которое крайне сложно смоделировать в ходе изолированного эксперимента и изучить стандартными методами [3]. Активность растительного экстракта зависит от множества факторов: места произрастания, времени сбора, условий сушки и хранения.

Для создания воспроизводимого и эффективного фитопрепарата необходима жесткая стандартизация не по одному, а часто по нескольким маркерным соединениям [4]. Если для малых молекул точно известна мишень (например, циклооксигеназа), то для многих средств растительного происхождения механизм часто описывается общими фразами: «оказывает антиоксидантное действие», «модулирует иммунный ответ». Требуются углубленные исследования на клеточном и молекулярном уровнях для выявления конкретных путей влияния на цитокиновый каскад, транскрипционные факторы и/или ферменты [5, 6].

Препарат Вибуркол® (Viburcol®) — комплексный гомеопатический препарат на основе растительных и минеральных компонентов. Он широко используется, особенно в педиатрии, для симптоматического лечения воспалительных состояний, сопровождающихся лихорадкой, беспокойством (при прорезывании зубов, ОРВИ) [7].

Его изучение ярко иллюстрирует как потенциал, так и проблемы растительных/комплексных средств [8].
Компоненты препарата Вибуркол® теоретически могут оказывать седативное (хамомилла), спазмолитическое (белладонна), дезинтоксикационное и противовоспалительное действие, обладая при этом нестероидным характером действия. Кроме того, некоторые исследования и опыт применения указывают на иммуномодулирующее действие препарата Вибуркол®, что может потенциировать эндогенные противовоспалительные механизмы. Однако его «гомеопатический» статус и сложность изучения механизмов действия (в силу комплексного состава) препятствуют формированию стойкой доказательной базы и широкому применению препарата [9, 10].

Таким образом, Вибуркол® служит примером того, как потенциально эффективное средство существует в зоне между признанной клинической практикой (особенно в странах Европы, где он популярен) и научным скептицизмом, требующим неопровержимых доказательств.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью работы явилось изучение фармакодинамических особенностей препарата Вибуркол® у животных без патологического фона и с системной воспалительной реакцией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на 80 крысах-самцах Wistar массой 120±10,0 г. Животные были получены из питомника лабораторных животных «Рапполово» (Россия, Ленинградская обл.) и на время проведения эксперимента содержались в контролируемых условиях лаборатории живых систем. Условиях содержания: температура окружающего воздуха — 22±2°С, относительная влажность — 60±5%, при 12-часовой смене суточного цикла. Крысы размещались по 5 особей в макролоновых клетках на гранулированном подстиле из твердых пород древесины со свободным доступом к воде и корму. Исследование выполнено согласно рекомендациям Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and of the council on the protection of animals used for scientific purposes, September 22, 2010.

РАСЧЕТ ДОЗ И СХЕМА ВВЕДЕНИЯ
Расчет доз произведен согласно данным исследования Freireich E.J. et al. [11].
Препарат Вибуркол®: рекомендуемая доза для человека — 2 суп./сут = 2,2 г, принимая средний вес 5 кг, получаем 0,44 г/кг. С учетом коэффициента межвидового пересчета, равного 19,0 для человека и 6,5 для крысы, доза для крыс составит 0,44*19/6,5 ~ 1,3 г/кг/сут. Способ введения — ректально. Продолжительность введения — 7 дней после моделирования патологии. Предварительно из расплавленных на водяной бане (37°С) суппозиториев для человека были изготовлены суппозитории для крыс по 0,1 г.

Препарат Ибупрофен: рекомендуемая доза для человека — 150 мг/сут, принимая средний вес 5 кг, получаем 30 мг/кг. С учетом коэффициента межвидового пересчета, равного 19,0 для человека и 6,5 для крысы, доза для крыс составит 30*19/6,5 ~ 87 мг/кг/сут. Способ введения — ректально. Продолжительность введения — 7 дней после моделирования патологии. Предварительно из расплавленных на водяной бане (37°С) суппозиториев для человека были изготовлены суппозитории для крыс по 0,1 г.

Препарат Дантинорм® Бэби: рекомендуемая доза для человека — 1 мл/сут, принимая средний вес 5 кг, получаем 0,2 мл/кг. С учетом коэффициента межвидового пересчета, равного 19,0 для человека и 6,5 для крысы, доза для крыс составит 0,2*19/6,5 ~ 0,6 мл/кг/сут. Способ введения — перорально (в ротовую полость через атравматичный зонд). Продолжительность введения — 7 дней после моделирования патологии

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ. ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ
Фармакодинамические особенности препарата Вибуркол® оценивали у крыс без патологии и с LPS-индуцированным системным воспалением.
Показатели, характеризующие интенсивность воспаления и состояние иммунного статуса (табл. 1), определяли на 1, 3, 5 и 7-й день введения препарата (n=10 на каждую точку).
Дизайн исследования представлен в таблице 1.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ
Фармакодинамические особенности препарата Вибуркол® оценивали на модели LPS-индуцированного воспаления. LPS вводился животным внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг, после чего развивалась выраженная воспалительная реакция, имитирующая инфекционный процесс [12].

ЗАБОР И ПОДГОТОВКА БИОМАТЕРИАЛА
Крыс анестезировали хлоралгидратом (350 мг/кг, внутрибрюшинно), вскрывали брюшную полость и осуществляли забор крови в пробирки с коагулянтом для получения сыворотки крови. Далее у крыс извлекали головной мозг, миокард, фрагмент скелетной мышцы, печень, почки, слизистой кишечника. Перед гомогенизацией миокард и паренхиматозные органы перфорировали ледяным фосфатным буферным раствором. Далее органы гомогенизировали в фосфатно-солевом буфере с добавлением 33 Ед трипсина (в соотношении 1:10), центрифугировали при 10 000 g. Цельную кровь центрифугировали при 3500 RPM, 10 мин. Полученную сыворотку крови и супернатанты использовали для определения анализируемых показателей, применяя метод твердофазного иммуноферментного анализа.

ИФА-ИССЛЕДОВАНИЕ
Ход анализа: в каждую лунку микропланшета добавляли анализируемый образец, авидин, конъюгированный с пероксидазой хрена, и инкубировали. После этого добавляли раствор тетраметилбензидина: в тех лунках, которые содержат антиген, антитело к нему, конъюгированное с биотином, и авидин, конъюгированный с ферментом, будет наблюдаться изменение цвета. Реакцию фермент-субстрат останавливали добавлением раствора серной кислоты и спектрофотометрически измеряли изменение окраски при длине волны 450 нм на ИФА-ридере Infinite F50 Тecan (Австрия). В работе использованы видоспецифичные наборы реактивов производства Cloud Clone (США).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Все результаты, полученные в процессе проведения исследовательской работы, обрабатывались методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ StatPlus 7.0 (AnalystSoft Inc., США, лицензия 16887385). Сравнение зависимых показателей осуществляли в тесте Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка фармакодинамических параметров препарата Вибуркол®.

В ходе работы было показано, что курсовое введение препарата Вибуркол® животным без патологии не приводило к статистически достоверному изменению концентрации ИЛ-6, ИЛ-10, ПГЕ2 и ММП-9 в анализируемом биоматериале. Следует отметить, что в слизистой кишечника во всех случаях показатели выходили за пределы аналитической области наборов для анализа (меньше минимального порога обнаружения).

В то же время у крыс с LPS-индуцированным воспалением введение препарата Вибуркол® приводило к уменьшению концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови. При этом наиболее выраженные изменения отмечены на 5-й день эксперимента, когда падение уровня ИЛ-6 составило 43,5% (p<0,05) в сравнении с показателями 3-го дня. В дальнейшем содержание ИЛ-6 (рис. 1) у крыс с LPS-индуцированным воспалением, получавших препарат Вибуркол®, уменьшалось и практически достигло показателей невоспалительного уровня. Аналогичная тенденция отмечена и в анализируемых супернатантах органов.

Так, в ткани головного мозга у крыс, которым вводили препарат Вибуркол®, концентрация ИЛ-6 уменьшалась на всем протяжении исследования и на 7-й день была ниже исходного показателя на 34,7% (p<0,05). В миокарде, почках, печени и скелетных мышцах наблюдалась сопоставимая динамика изменений, к концу эксперимента снижение концентрации ИЛ-6 составило 80,2%, 66,2%, 79,6% и 79,4% соответственно (все показатели p<0,05 относительно исходного значения).

При оценке влияния курсового введения препарата Вибуркол® на изменение концентрации ИЛ-10 у крыс с LPS-индуцированным воспалением было установлено, что содержание ИЛ-10 при применении препарата Вибуркол® значимо изменялось только в сыворотке крови (рис. 2).

При этом была отмечена положительная динамика изменений, а именно наблюдалось прогрессирующее увеличение концентрации ИЛ-10 с 3-го по 7-й день исследования на 32,7%, 46,9% и 39,5% соответственно (все показатели p<0,05). В супернатантах органов животных, получавших препарат Вибуркол®, достоверного изменения концентрации ИЛ-10 на всем протяжении эксперимента не наблюдалось.

Содержание ПГЕ2 (рис. 3) в сыворотке крови у крыс с экспериментальным воспалением, получавших препарат Вибуркол®, уменьшалось на всем протяжении эксперимента в диапазоне измерений: на 3–1 день — на 15,4% (p<0,05), на 5–3 день — на 34,6% (p<0,05) и на 7–5 день — на 28,8% (p<0,05).

Также стоит отметить снижение концентрации ПГЕ2 в ткани головного мозга на аналогичном временном отрезке измерений на 46,9% (p<0,05), 19,6% (p<0,05) и 23,2% (p<0,05) соответственно, а также в скелетных мышцах — на 53,0% (p<0,05), 28,4% (p<0,05) и 16,9% (p<0,05) соответственно. В миокарде, почках и печени содержание ПГЕ2 у крыс, которым вводили препарат Вибуркол®, изменялось незначительно, на уровне статистической тенденции.

Концентрация ММП-9 в сыворотке крови крыс с LPS-индуцированным воспалением статистически достоверно не изменялась в ходе эксперимента (рис. 4). В то же время в супернатантах внутренних органов содержание ММП-9 снизилось на 3-й день исследования: головного мозга — на 44,2% (p<0,05), миокарда — на 67,5% (p<0,05), почек — на 42,1% (p<0,05), печени — на 25,2% (p<0,05) и скелетных мышц — на 28,1% (p<0,05). В дальнейшем концентрация ММП-9 в супернатантах органов у крыс, получавших препарат Вибуркол®, достоверно не изменялась.

Оценка фармакодинамических параметров препарата Ибупрофен
Курсовое применение препарата Ибупрофен не оказывало влияния на изменение концентрации ИЛ-10 и ММП-9 у животных без патологии. В то же время у крыс без сопутствующего патологического фона применение препарата Ибупрофен способствовало уменьшению содержания ИЛ-6 в сыворотке крови в диапазоне измерений день 3–1 — на 30,9% (p<0,05), день 5–3 — на 17,5% (p<0,05) и день 7–5 — 12,9% (p<0,05).

В аналогичном временном интервале у животных без патологии, получавших препарат Ибупрофен, отмечено уменьшение содержания ПГЕ2 в сыворотке крови на 24,0% (p<0,05), 15,0% (p<0,05) и 12,5% (p<0,05) соответственно. Необходимо подчеркнуть, что в супернатантах органов достоверных изменений концентрации ИЛ-6 и ПГЕ2 отмечено не было. У животных с LPS-индуцированным воспалением отмечена аналогичная тенденция. Так, статистически значимых изменений содержания ИЛ-10 (рис. 5) и ММП-9 (рис. 6) при применении препарата Ибупрофен зафиксировано не было.

В то же время концентрация ИЛ-6 (рис. 7) и ПГЕ2 (рис. 8) в сыворотке крови и головном мозге у животных с системным воспалением, которым вводили Ибупрофен, прогрессирующе снижалась в интервале 1–7 день эксперимента, достигнув невоспалительных показателей на 3-й день исследования.

В итоге к концу эксперимента концентрация ИЛ-6 у крыс на фоне применения Ибупрофена в сыворотке крови уменьшилась на 67,5% (p<0,05), а в головном мозге — на 48,3% (p<0,05). При этом снижение содержания ПГЕ2 составило 79,5% (p<0,05) и 62,7% (p<0,05) в сыворотке крови и супернатанте головного мозга соответственно.

Оценка фармакодинамических параметров препарата Дантинорм® Бэби

Проведенное исследование показало, что курсовое введение препарата Дантинорм® Бэби животным без сопутствующего патологического фона не приводило к значимому изменению концентрации изучаемых биомаркеров.
У крыс с LPS-индуцированным воспалением введение препарата Дантинорм® Бэби приводило к уменьшению концентрации ПГЕ2 (рис. 9) в сыворотке крови в диапазоне измерений 5–3 день на 32,9% (p<0,05), с дальнейшей стабилизацией содержания аутакоида. Остальные изучаемые параметры существенных изменений в динамике не претерпели (рис. 10–12).

На основании анализа данных можно сделать вывод, что препарат Дантинорм® Бэби демонстрирует ограниченное влияние на маркеры системного воспаления у животных с LPS-индуцированным воспалением. Наиболее выраженным эффектом явилось снижение концентрации ПГЕ2 в сыворотке крови на 32,9% к 5-му дню эксперимента, что может свидетельствовать о некотором анальгетическом потенциале препарата. Однако концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10) и матриксной металлопротеиназы ММП-9 в сыворотке и тканевых супернатантах не претерпели статистически значимых изменений, что указывает на отсутствие выраженного противовоспалительного или иммуномодулирующего действия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало, что курсовое введение препарата Вибуркол® не оказывает влияния на изменение концентрации провоспалительных цитокинов у крыс без сопутствующего патологического фона. У животных с LPS-индуцированным системным воспалением применение препарата Вибуркол® способствовало уменьшению концентрации медиаторов воспаления в сыворотке крови и супернатантах головного мозга, миокарда, печени, почек и скелетных мышц.

Наиболее значимые изменения получены при анализе изменения провоспалительных цитокинов в крови и головном мозге, что позволяет предполагать выраженный центральный компонент противовоспалительного действия изучаемого препарата. Отдельно следует отметить быстрое и выраженное снижение концентрации ММП-9 во всех исследуемых тканях и сыворотке крови, на основании чего можно говорить о деконгестивных свойствах препарата Вибуркол®.

Также было показано, что применение препарата Ибупрофен способствует снижению уровня ПГЕ2 и ИЛ-6 как у крыс с LPS-индуцированным воспалением, так и у животных без патологического фона, что согласуется с данными литературы о фармакологических свойствах Ибупрофена. Введение препарата Дантинорм® Бэби приводило к снижению сывороточной концентрации ПГЕ2 у крыс с системной воспалительной реакцией, тогда как содержание остальных оцениваемых биомаркеров достоверно не изменялось.

В связи с этим можно предполагать наличие незначительного анальгетического действия у препарата Дантинорм® Бэби с практическим отсутствием противовоспалительных свойств. На основании полученных результатов можно заключить, что наиболее выраженные противовоспалительные свойства отмечены у препарата Ибупрофен, которые были тканеспецифичны. В отличие от Ибупрофена противовоспалительное действие препарата Вибуркол® было не тканеспецифичным и сопряжено с противоотечной активностью и положительным действием на ЦНС