ВВЕДЕНИЕ
С момента объявления пандемии до регистрации вакцин прошел значительный период времени. Разработанные вакцины не гарантируют полной защиты от заражения COVID-19. В мире, в частности в России, были предприняты попытки поиска альтернативных методов профилактики, включая использование лекарственных средств, применяемых для лечения ОРВИ, из групп противовирусных препаратов и иммуностимуляторов. Целью данной обзорной статьи является обобщение всех проводимых клинических исследований и доступных публикаций по профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 лекарственными средствами, применяемыми для лечения и профилактики ОРВИ, из групп «прочие противовирусные препараты» J05AX и «иммуностимуляторы» L03 по АТХ.

Материалы и методы
Поиск клинических исследований и публикаций осуществлялся с момента объявления пандемии (март 2020 года) по май 2022 года. Для этого использовались реестры clinicaltrials.gov и trialsearch.who.int, базы данных pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, scholar.google.ru, elibrary.ru и cyberleninka.ru. В обзор включались интервенционные и неинтервенционные клинические исследования, а также публикации по оригинальным проведенным клиническим исследованиям. Представленные в публикациях данные в абсолютных значениях о заболевании COVID-19 были использованы для расчета рисков, отношения рисков и шансов. Также были описаны результаты безопасности применения препаратов. Результаты Исследуемыми препаратами в 8 включенных в обзор проводимых клинических исследованиях были: инозин пранобекс, интерферон альфа, интерферон гамма, Эргоферон®, Имунор®, риамиловир и умифеновир. Исследуемыми препаратами в 17 включенных в обзор опубликованных клинических исследованиях являлись: азоксимера бромид, аминодигидрофталазиндион натрия, интерферон альфа-1b в сочетании с тимозином альфа-1, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b в сочетании с тимуса экстрактом, интерферон гамма, риамиловир и умифеновир. Двенадцать исследований было проведено в группах, состоящих из медицинских работников, оказывающих медицинскую помощь пациентам с COVID-19. Остальные исследования были проведены в группах контактных с больными COVID-19 лиц и уязвимых к заражению категорий людей.

Результаты
Большинства проведенных исследований показали высокую профилактическую эффективность и снижение рисков заражения COVID-19 при применении указанных групп препаратов. К интерпретации опубликованных результатов исследований следует подходить с учетом использования в дизайне исследований и проведенном статистическом анализе факторов, влияющих на исход, как в исследованиях с применением аминодигидрофталазиндиона натрия и умифеновира. В исследованиях, где описывались показатели безопасности, все препараты имели хорошую переносимость.

Заключение
Лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики ОРВИ, активно исследуются на предмет профилактической эффективности при коронавирусе COVID-19. Результаты проведенных исследований показывают значительное снижение рисков заражения в группах медицинских работников, контактных с больными COVID-19 лиц и уязвимых к заражению категорий людей, несмотря на отсутствие в инструкциях по применению показаний для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19.

Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, профилактика ОРВИ, вакцинация, противовирусные препараты, иммуностимуляторы, медицинские работники.

Для цитирования: Кукес В.Г., Каннер Е.В., Ермолаева А.С. Противовирусные препараты и иммуностимуляторы, применяемые для лечения и профилактики ОРВИ, в качестве профилактических средств при коронавирусной инфекции COVID-19 — обзор клинических исследований и литературы // Лекарственные средства и рациональная фармакотерапия. 2022; 3(4): 34-50. doi: 10.56356/27827259_2022_04_34

ВВЕДЕНИЕ
11 марта 2020 г. была объявлена пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванная штаммом SARS-CoV-21 . Однако вакцин для профилактики на тот момент не было. В России первая вакцина Гам-КОВИД-Вак® была зарегистрирована только 11.08.20202 , а в большинстве других стран позже, — например, в Евросоюзе, Великобритании и США первые вакцины были зарегистрированы только в конце 2020 или начале 2021 гг. 3–7. Кроме того, сама вакцинация от коронавируса COVID-19 не гарантирует полную защиту от заболевания коронавирусной инфекции COVID-19, т.к. эффективность вакцин может быть разная — от 76 до 95%8. Заболеваемость COVID-19 может быть особенно высокой у медицинского персонала, который в рамках своих рутинных профессиональных обязанностей оказывает помощь больным COVID-19, т.к. в процессе выполнения профессиональных обязанностей медицинские работники имеют длительный аэрозольный контакт с зараженными COVID-199 .

В связи с этим в мире, в том числе и в России, были предприняты попытки поиска альтернативных методов профилактики коронавирусной инфекции COVID-19. Поскольку коронавирусная инфекция COVID-19 имеет все черты ОРВИ, передается преимущественно воздушно-капельным путем, а сам вирус SARS-CoV-2 является РНК-содержащим9 , как и большинство возбудителей ОРВИ, многих исследователей заинтересовала эффективность лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики ОРВИ, из групп противовирусных препаратов и иммуностимуляторов в отношении профилактики COVID-19.

Таким образом, нами была поставлена цель найти и обобщить в обзорной статье все проводимые клинические исследования и доступные публикации по профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 лекарственными средствами, применяемыми для лечения и профилактики ОРВИ, из групп «прочие противовирусные препараты» J05AX и «иммуностимуляторы» L03 по анатомо-терапевтическо-химической системе классификации (АТХ).

МЕТОДЫ
Поиск клинических исследований и публикаций с момента объявления пандемии (март 2020 года) был осуществлен в мае 2022 года. Он осуществлялся с использованием ресурсов clinicaltrials.gov и trialsearch.who.int, проверялись также сайты регуляторных агентств: fda. gov, gov.uk/government/organisations/medicinesand-healthcare-products-regulatory-agency, hma. eu, ema.europa.eu и grls.rosminzdrav.ru. Для поиска публикаций использовались pubmed.ncbi.nlm. nih.gov, scholar.google.ru, elibrary.ru и cyberleninka. ru. Поиск на русском и английском языках проходил по следующим словам/выражениям и их сочетаниям: COVID-19, SARS-Cov-2, коронавирусная инфекция, иммуностимулятор, иммунопрофилактика, противовирусное средство, медицинские работники, клиническое исследование, наблюдательное исследование, coronavirus, immune stimulator, antiviral, immunoprophylaxis, healthcare professionals, medical staff, clinical trial, observational study. Дополнительно проводился поиск по сочетанию COVID-19 и МНН (или наиболее характерным словам/словосочетаниям лекарственного средства) на английском (на англоязычных сайтах) и русском (на русскоязычных сайтах) языках: азоксимера бромид, альфа-глутамил-триптофан, аминодигидрофталазиндион натрия, антитела к гамма интерферону человека, глюкозаминилмурамилдипептид, дезоксирибонуклеат натрия, занамивир, инозин пранобекс, интерферон альфа-2b, интерферон гамма, кагоцел, лизаты бактерий, меглюмина акридонацетат, оксиэтиламмония метилфеноксиацетат, осельтамивир, пидотимод, полиадениловая кислота + полиуридиловая кислота, риамиловир, рибосомы бактериальные, римантадин, тилорон, умифеновир, энисамия йодид, эхинацея.

В обзор включались интервенционные и неинтервенционные клинические исследования, а также публикации по оригинальным проведенным клиническим исследованиям по профилактике коронавирусной инфекции COVID-19 средствами, применяемыми для лечения и профилактики ОРЗ (включая ОРВИ) из групп «прочие противовирусные препараты» J05AX и «иммуностимуляторы» L03. Из обзора исключались клинические исследования, не одобренные регуляторными органами (если имелось на это указание), отмененные исследования и исследования, по которым уже имелись публикации. Из обзора публикаций исключались дублирующие статьи, публикации частей одного исследования, публикации, в которых отсутствовало понятное описания дизайна и результатов исследования, а также исследования, в этичности и законодательных возможностях проведения которых имелись сомнения. Был проанализирован полный текст всех потенциально значимых публикаций, чтобы подтвердить возможность включения в данный обзор. В обзор включалась информация об эффективности (количество заболевших COVID-19) и безопасности (количество участников с нежелательными явлениями или побочными реакциями лекарственных средств).

Дополнительной целью обзора было освещение исследований профилактики, проведенных в группах медицинских работников, сталкивающихся в рамках своих профессиональных обязанностей с лечением коронавирусной инфекции COVID-19.

Кроме того, результаты, представленные в оригинальных публикациях в абсолютных значениях данные о заболевании COVID-19 были использованы для расчета описательных статистик, таких как: риск и двусторонний доверительный интервал (ДИ) к нему для несравнительных исследований; отношения рисков (ОР) и шансов (ОШ) заболеть в группе, принимавшей препарат, и 95% двусторонний ДИ к ним в сравнительных исследованиях. Проведены сравнения с использованием двухсторонних критериев ХИ-квадрат или точного критерия Фишера (какой наиболее применим) с целью стандартизации представления результатов в рамках данного обзора и их обсуждения в терминах риска и снижения относительного риска. Для исследований случай–контроль рассчитывалось ОШ, для проспективных и/или когортных (включая ретроспективные) исследований рассчитывалось ОР. Для статистических расчетов использовался пакет программ Stata/IC 14.2 для ОС Windows/

РЕЗУЛЬТАТЫ
Научный поиск выявил 11 исследований, соответствующих запланированным критериям поиска, 3 из которых были исключены из обзора: NCT04452643 c Bacmune (MV130) — не одобрено регулирующим органом Мексики; NCT04320238 с экстрактом тимуса и интерфероном альфа-2b — была найдена публикация исследования и включена в раздел опубликованных исследований в данной статье; а также исследование ChiCTR2000029803 с гидроксихлорохином и умифеновиром в качестве исследуемых препаратов, которое было отменено исследователем. Информация о включенных в обзор 8 исследованиях представлена в Табл. 1. .

Так, все найденные исследования являются интервенционными, 3 из них проводятся в группах медицинских работников и исследуются в них инозин пранобекс, интерферон альфа и умифеновир. В оставшихся 5 исследованиях, проводящихся на других выборках, исследуются интерферон альфа, интерферон гамма, Эргоферон®, Имунор® и риамиловир. Следует отметить, что исследования с интерфероном гамма, Эргофероном® и Имунором® имели статус завершенных на май 2022 года, а исследование риамиловира было только зарегистрировано в мае 2022.

Была найдена 21 публикация по запланированным критериям поиска, 4 из которых были исключены из обзора. В частности, статьи Колесова с соавт.18 и Вавилова с соавт.19 являются публикациями частей более масштабных исследований, вошедших в данный обзор26, 28. В публикации Хлыниной с соавт.20 не были понятны дизайн и результаты исследования, где сообщается, что при изучении 210 медицинских карт детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет, 80% из которых получали препараты интерферона альфа-2b (Гриппферон® капли/спрей), было выявлено, что коронавирусная инфекция в бессимптомной форме регистрировалась у 102 детей (48,5%), у 100 детей (47,6%) болезнь протекала в легкой форме и у 8 детей (3,8%) отмечено развитие среднетяжелой формы, т.е. получается, что все 210 детей заболели COVID-19 вне зависимости от проведенной профилактики. Из этого авторы делают нелогичный вывод, что «рекомбинантный препарат интерферона α-2b (гриппферон) форма капли/спрей можно рассматривать в качестве безопасного эффективного патогенетического профилактического и терапевтического средства при новой коронавирусной инфекции у детей, а также у взрослых»20. В публикации Горенчука с соавт.21 указывается, что исследование риамиловира (Триазавирин®) проведено на военнослужащих «в учебном центре в соответствии с указаниями командования войсками Западного военного округа», что вызвало сомнения в законодательных аспектах и возможностях проведения данного исследования согласно ст. 43 п. 6 Федерального закона Российской Федерации № 63 «О лекарственных средствах», в котором запрещается проведение клинических исследований на военнослужащих. Также в публикации отсутствует информация об одобрении этическим комитетом.

Сводная информация о включенных в обзор 17 публикациях представлена в Табл. 2. Все исследования в группах медицинских работников либо были проведены до регистрации вакцины, либо имели ограничения на включение вакцинированных с положительным тестом на COVID-19 и переболевших COVID-19. В исследованиях других групп людей критерии были более широкие, и лабораторные тесты на COVID-19 и отсутствие в анамнезе перенесенного COVID-19 не являлись ограничивающими факторами, как, например, в исследовании Мордык с соавт.36, где критериями включения семьи в исследование являлись наличие больного COVID-19, у которого имеется еще не менее двух членов семьи. В одном из исследований наблюдались как невакцинированные, так и вакцинированные беременные женщины, контактные с больным COVID-1937. Так, большинство исследований являлись неинтервенционными, и только 2 исследования были указаны авторами статей как интервенционные. Исследования, проводимые в России на основе Постановление Правительства РФ от 03.04.2020 г. № 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов», проведенные без одобрения в Министерстве здравоохранения РФ и одобренные только в этических комитетах, в Табл. 2 были отнесены к неинтервенционным. Двенадцать исследований было проведено в группах, состоящих из медицинских работников, оказывающих медицинскую помощь пациентам с коронавирусной инфекцией COVID-19. В 7 исследованиях (2 совместных и в выборках медицинских работников) наблюдались и исследовались другие группы: новорожденные, пациенты с хро - нической почечной недостаточностью на гемодиализе, члены семей, контактирующие с больными COVID-19, беременные, а также лица в возрасте от 45 до 70 лет. Большинство исследований являлись проспективными, где сравнивался прием ле - карственного средства с группой не получающих данный препарат. Однако имелись ретроспективные (случай–контроль и когортное) и проспективные несравнительные, включая одновыборочные, исследования — подробнее см. в Табл. 2. Изучаемыми препаратами и их комбинациями в исследованиях с медицинскими работниками являлись азоксимера бромид, аминодигидрофтала - зиндион натрия, интерферон альфа-1b в сочетании с тимозином альфа-1, интерферон альфа-2b, интерферон гамма, умифеновир. В одном исследовании для профилактики использовалось соче - тание 3 препаратов апротинина, аминодигидро - фталазиндиона натрия и интерферона альфа-2b. В других выборках изучалась профилактическая эффективность интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b в сочетании с тимуса экстрактом, а также была изучена эффективность противовирусных препаратов — риамиловира и умифеновира. Пути приема и длительность профилактики были различными, в зависимости от препарата, целей профилактики и исследуемых выборок, и подробнее представлены по каждому исследованию (если было описано в оригинальных публикациях) в Табл. 2.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ, ПРОВЕДЕННЫХ У МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
Результаты двух исследований с азоксимера бромидом показали высокую профилактическую эффективность. В первом ОР составило 0.07 (95% ДИ 0.02–0.29)26, во втором ОР было 0.15 (95% ДИ 0.02–0.29)27, что свидетельствует о значительном снижении относительных рисков на 0.93 и 0.85 соответственно в группах, получавших лечение данным лекарственным средством. Кроме того, в исследовании Вавиловой с соавт.26 был проведен стратификационный анализ по фактору наличия хронических заболеваний и было выявлено, что в группе, принимавшей препарат, только один участник заболел COVID-19, в то время как в группе, не принимавшей препарат, — 12 участников, а разница между группами была статистически значима. Среди участников исследования, которые не страдали хроническими заболеваниями, не было обнаружено статистически значимой разницы по числу случаев ОРИ и COVID-19 между группами. В вышеупомянутом исследовании не сообщается о наличии или отсутствии нежелательных явлений, тогда как в исследовании Касьяненко с соавт.27 указывается, что при применении азоксимера бромида нежелательных явлений не было. В исследовании Колесова с соавт.28 с аминодигидрофталазиндионом натрия ОР составило 0.54 (95% ДИ 0.35–0.82), снижение относительного риска составило 0.46. Авторы статьи также сообщают скорректированные с учетом возможных конфаудинг-факторов ОШ с помощью множественной логистической регрессии - – 0,41 (95% ДИ 0,18–0,93), мужской пол и работа в инфекционном отделении увеличивали шансы заболеть COVID-19. В целом вероятность заболевания CОVID-19 в группе участников, получавших аминодигидрофталазиндион натрия, была значительно ниже, и разница между группами была статистически достоверной. В одновыборочном исследовании, где аминодигидрофталазиндион натрия применялся в сочетании с апротинином и интерфероном альфа-2b риск заражения COVID-19 составил 0.13 (95% ДИ 0.04–0.29) в течение 3 месяцев наблюдения31.

В исследованиях Колесова с соавт.28 с применением аминодигидрофталадиндиона натрия не было нежелательных явлений, так же как в исследовании Свистунова с соавт.31 при сочетанном использовании аминодигидрофталазиндиона натрия с апротинином и интерфероном альфа-2b. Исследование интерферона альфа-1b в сочетании с тимозином альфа-1 продемонстрировало, что риск заболевания COVID-19 был нулевой в группах медицинских работников с низким и высоким уровнем возможного заражения22. В течение медицинской профилактики в данном исследовании несколько участников испытали временное раздражение слизистой оболочки носа, такое как зуд, который прошел без прерывания применения препарата. Применение интерферона альфа-2b у медицинских работников показало снижение относительного риска заражения. Так, в исследовании Понежевой с соавт.29 ОР было 0.16 (95% ДИ 0.06–0.48), в исследовании Фельдблюм с соавт.32 ОР составило 0.33 (95% ДИ 0.18–0.62), а в исследовании Хлыниной с соавт.33 риск был 0.05 (95% ДИ 0.01–0.12) и заболели COVID-19 только 4 медработника, которые прошли один 14-дневный курс иммунопрофилактики, тогда как 79 участников исследования, прошедшие два курса, не заболели. Кроме того, Фельдблюм с соавт.32 провели стратификационный анализ старшего, среднего и младшего медицинского персонала, заболеваемость и шансы заболеть COVID-19 в группе врачей, не принимавшей препарат, были существенно выше по сравнению со средним и младшим персоналом. В исследованиях Понежевой с соавт.29, Фельдблюм с соавт.32 не сообщается о переносимости препарата и нежелательных явлениях, а в исследовании Хлыниной с соавт.33 нежелательных явлений не было.

В исследовании интерферона гамма не было продемонстрировано статистически значимых преимуществ применения лекарственного средства относительно группы медицинских работников, не получавших препарат, по конечной точке заболевания COVID-19, подтвержденного с помощью лабораторных тестов23. Нежелательных явлений при применении интерферона гамма в исследовании не было. В двух ретроспективных исследованиях был изучен профилактических эффект умифеновира. Так, в исследовании случай–контроль ОШ было 0.21 (ДИ 95% 0.10–0.44)24, а в когортном ретроспективном исследовании в группе медицинских работников, представленном в статье, скорректированном на клинико-демографические характеристики, HR (hazard ratio) был 0.056 (95% ДИ 0.005–0.662) (p = 0.0221)25, однако рассчитанное нами ОР = 0.18 (95% ДИ 0.02–1.41) было статистически незначимо (точный тест Фишера p = 0.0753). Следует отметить, что HR и ОР отличаются тем, что HR представляет мгновенный риск в течение периода времени исследования, в то время как ОР является кумулятивным в течение всего исследования с использованием определенной конечной точки. В исследовании Yang с соавт.24 сообщается, что у немногих людей была легкая диарея при терапевтической дозе (10%), а в исследовании Zhang с соавт.25 не сообщается о наличии или отсутствии нежелательных явлений. Несравнительное исследование риамиловира в группе 34 медработников показало, что никто из них не заболел COVID-19 в течение 20 дней профилактики, нежелательных явлений не было 30.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ НА ДРУГИХ ГРУППАХ УЧАСТНИКОВ Профилактическая эффективность интерферона альфа-2b в виде монотерапии была изучена в 4 исследованиях. В исследовании, проведенном в выборке новорожденных34, риск в группе, получившей препарат назально и ректально, составил 0.3 (95% ДИ 0.01–0.08), а риск в группе, получившей препарат только назально, был 0.12 (95% ДИ 0.06–0.19). В исследовании в группе 15 пациентов с хронической почечной недостаточностью на гемодиализе, которым проводилась профилактика в течение 10 дней, никто не заболел35. В исследовании Мордык36, в котором под наблюдением находились члены семей больных COVID-19, ОР составило 1.06 (95% ДИ 0.73–1.54) (χ2 = 0.10, p = 0.7573), т.е. не было продемонстрировано статистически значимой разницы между группами, получавшими интерферон альфа-2b и не получавшими препарат с целью профилактики COVID-19. В исследовании в группе беременных женщин, некоторая часть из которых была вакцинирована от COVID-1936, интерферон альфа-2b продемонстрировал снижение относительных рисков заражения, ОР было 0.38 (95% ДИ 0.24–0.61). Следует отметить, что статистически значимые различия между группами принимавших и не принимавших препарат по профилактическому эффекту были найдены как в подгруппе вакцинированных, так и в подгруппе невакцинированных. В исследованиях Малюгиной33 и Мордык36 информации о нежелательных явлениях нет. В исследовании Abdo-Cuza с соавт.35 сообщается, что нежелательные явления были у 3 пациентов, все легкой степени тяжести. Синчихин с соавт.37 сообщает, что побочных действий интерферона альфа-2b зарегистрировано не было.

Кроме того, в одном исследовании, где интерферон альфа-2b применялся в сочетании с экстрактом тимуса, ОР составило 0.25 (95% ДИ 0.08–0.8), также не было выявлено ни одного случая нежелательных побочных эффектов38. В исследовании Сабитова с соавт.30, где использовался риамиловир для профилактики, в группе членов семей, контактирующих с больными COVID-19, риск заражения был 0.04 (95% ДИ 0.01–0.11), а нежелательных явлений не было.

Профилактические эффекты умифеновира исследовались также в группе членов семей, контактирующих с больными COVID-19, и ОР составило 0.04 (95% ДИ 0.01–0.28), информация о нежелательных явлениях в статье не представлена25.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
В обзор было включено 8 исследований и 17 публикаций, касающихся профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 лекарственными средствами, применяемыми для лечения и профилактики ОРВИ, из групп «прочие противовирусные препараты» J05AX и «иммуностимуляторы» L03 по АТХ. В целом, количество проводимых и проведенных клинических исследований указывает на исследовательский интерес и актуальность изучения профилактической эффективности препаратов из данных групп. В части проводимых исследований и значительной части публикаций в качестве исследуемой выборки выступали медицинские работники, оказывающие помощь больным COVID-19 и имеющие высокий риск заражения. Анализируя результаты исследований, следует отметить, что большинство иммунотропных лекарственных средств продемонстрировало достаточно высокую профилактическую эффективность или снижение рисков заражения среди медперсонала в сравнительных исследованиях. Однако в некоторых сравнительных исследованиях различия между группами, получавшими и не получавшими медикаментозную профилактику иммунотропными препаратами, не достигли статистической значимости, как, например, в исследовании интерферона гамма23. Кроме того, к ограничениям всех проведенных и включенных в обзор исследований можно отнести их преимущественно неинтервенционный/наблюдательный характер (т.е. отсутствие рандомизации) и/или отсутствие группы сравнения, в том числе в двух исследованиях, указанных авторами как интервенционные22, 35. Отсутствие рандомизации во всех опубликованных исследованиях предполагает неодинаковое распределение переменных, которые могут оказать влияние на исходы лечения в группах, и, как следствие, необходимость предусмотреть влияние потенциальных конфаудинг-факторов и модифицирующих эффект факторов в дизайне исследования и/или в проводимом статистическом анализе данных. Однако практически во всех статьях сообщаются результаты в абсолютных значениях или только результаты начального статистического анализа, без учета имеющихся конфаудинг-факторов и возможного их неравномерного распределения в группах, т.е. авторы не применяют статистические методы, как, например, логистическую регрессию или модель пропорциональных рисков Кокса, а также непараметрического метода отбора подобного по коэффициенту склонности (propensity score), которые могут компенсировать эту особенность наблюдательных программ. Следовательно, к интерпретации сообщенных результатов нужно подходить с учетом особенностей дизайна исследования и проведенного анализа. Например, в одном исследовании с применением азоксимера бромида26 стратификационный анализ демонстрирует влияние фактора наличия хронического заболевания на профилактический эффект, однако отсутствие многофакторного анализа в публикации не позволяет узнать скорректированный уровень эффекта препарата. В другом же исследовании с азоксимера бромидом сообщается только о сопоставимости сравниваемых групп, и также не проводится анализ влияния ковариат на исход, и уровень эффекта с учетом возможных конфаудинг-факторов остается неясен. Только в двух исследованиях проведен статистический анализ с учетом возможных конфаудинг-факторов/модифицирующих факторов (таких как пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний) и в статьях приведены скорректированные статистические показатели — это исследование с применением аминодигидрофталазиндиона натрия, где применялись логистическая регрессия и метод отбора подобного по коэффициенту склонности28, а также исследование умифеновира, где применялась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса25. Только в одном случай–контроль исследовании умифеновира в дизайне исследования использовалось сопоставление групп по возрасту (age-matching), с целью коррекции такого потенциального фактора, влияющего на исход, как возраст24. Исследования, в которых изучались иные группы, проводились с участием контактных с больными COVID-19 лиц (члены семей) и уязвимых для заражения групп людей: новорожденных, беременных, больных хронической почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 45 до 70 лет. В большинстве публикаций сообщался профилактический эффект интерферона альфа-2b, который демонстрировал стабильную эффективность, кроме исследования Мордык36, где не были найдены статистически значимые различия между группой, получавшей и не получавшей препарат. Противовирусные препараты риамиловир и умифеновир также показали низкие риски заражения COVID-19 при их профилактическом применении у членов семей, контактных с больными COVID-1925, 30. В целом, ограничения проведенных исследований на этих группах людей такие же, как и в исследованиях на медицинских работниках, что следует учитывать при интерпретации полученных результатов.

ВЫВОДЫ
Лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики ОРВИ, из групп «прочие противовирусные препараты» J05AX и «иммуностимуляторы» L03 по АТХ, активно исследуются на предмет профилактической эффективности при коронавирусе COVID-19 и, по результатам уже проведенных исследований, показывают значительное снижение рисков заражения в группах медицинских работников, контактных с больными COVID-19 лиц и уязвимых к заражению категорий людей, несмотря на отсутствие в инструкциях по применению показаний для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19. Кроме того, препараты этих групп имеют хорошую переносимость. К интерпретации опубликованных результатов исследований следует подходить с учетом использования в дизайне исследований и проведенном статистическом анализе возможных конфаудинг-факторов или факторов, модифицирующих эффект, как в исследованиях с применением аминодигидрофталазиндиона натрия и умифеновира. К интерпретации же исследований, не учитывающих эти аспекты, следует подходить с большей осторожностью.