РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ, ПРОВЕДЕННЫХ У МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
Результаты двух исследований с азоксимера бромидом показали высокую профилактическую эффективность. В первом ОР составило 0.07 (95% ДИ 0.02–0.29)26, во втором ОР было 0.15 (95% ДИ 0.02–0.29)27, что свидетельствует о значительном снижении относительных рисков на 0.93 и 0.85 соответственно в группах, получавших лечение данным лекарственным средством. Кроме того, в исследовании Вавиловой с соавт.26 был проведен стратификационный анализ по фактору наличия хронических заболеваний и было выявлено, что в группе, принимавшей препарат, только один участник заболел COVID-19, в то время как в группе, не принимавшей препарат, — 12 участников, а разница между группами была статистически значима. Среди участников исследования, которые не страдали хроническими заболеваниями, не было обнаружено статистически значимой разницы по числу случаев ОРИ и COVID-19 между группами. В вышеупомянутом исследовании не сообщается о наличии или отсутствии нежелательных явлений, тогда как в исследовании Касьяненко с соавт.27 указывается, что при применении азоксимера бромида нежелательных явлений не было. В исследовании Колесова с соавт.28 с аминодигидрофталазиндионом натрия ОР составило 0.54 (95% ДИ 0.35–0.82), снижение относительного риска составило 0.46. Авторы статьи также сообщают скорректированные с учетом возможных конфаудинг-факторов ОШ с помощью множественной логистической регрессии - – 0,41 (95% ДИ 0,18–0,93), мужской пол и работа в инфекционном отделении увеличивали шансы заболеть COVID-19. В целом вероятность заболевания CОVID-19 в группе участников, получавших аминодигидрофталазиндион натрия, была значительно ниже, и разница между группами была статистически достоверной. В одновыборочном исследовании, где аминодигидрофталазиндион натрия применялся в сочетании с апротинином и интерфероном альфа-2b риск заражения COVID-19 составил 0.13 (95% ДИ 0.04–0.29) в течение 3 месяцев наблюдения31.
В исследованиях Колесова с соавт.28 с применением аминодигидрофталадиндиона натрия не было нежелательных явлений, так же как в исследовании Свистунова с соавт.31 при сочетанном использовании аминодигидрофталазиндиона натрия с апротинином и интерфероном альфа-2b. Исследование интерферона альфа-1b в сочетании с тимозином альфа-1 продемонстрировало, что риск заболевания COVID-19 был нулевой в группах медицинских работников с низким и высоким уровнем возможного заражения22. В течение медицинской профилактики в данном исследовании несколько участников испытали временное раздражение слизистой оболочки носа, такое как зуд, который прошел без прерывания применения препарата. Применение интерферона альфа-2b у медицинских работников показало снижение относительного риска заражения. Так, в исследовании Понежевой с соавт.29 ОР было 0.16 (95% ДИ 0.06–0.48), в исследовании Фельдблюм с соавт.32 ОР составило 0.33 (95% ДИ 0.18–0.62), а в исследовании Хлыниной с соавт.33 риск был 0.05 (95% ДИ 0.01–0.12) и заболели COVID-19 только 4 медработника, которые прошли один 14-дневный курс иммунопрофилактики, тогда как 79 участников исследования, прошедшие два курса, не заболели. Кроме того, Фельдблюм с соавт.32 провели стратификационный анализ старшего, среднего и младшего медицинского персонала, заболеваемость и шансы заболеть COVID-19 в группе врачей, не принимавшей препарат, были существенно выше по сравнению со средним и младшим персоналом. В исследованиях Понежевой с соавт.29, Фельдблюм с соавт.32 не сообщается о переносимости препарата и нежелательных явлениях, а в исследовании Хлыниной с соавт.33 нежелательных явлений не было.
В исследовании интерферона гамма не было продемонстрировано статистически значимых преимуществ применения лекарственного средства относительно группы медицинских работников, не получавших препарат, по конечной точке заболевания COVID-19, подтвержденного с помощью лабораторных тестов23. Нежелательных явлений при применении интерферона гамма в исследовании не было. В двух ретроспективных исследованиях был изучен профилактических эффект умифеновира. Так, в исследовании случай–контроль ОШ было 0.21 (ДИ 95% 0.10–0.44)24, а в когортном ретроспективном исследовании в группе медицинских работников, представленном в статье, скорректированном на клинико-демографические характеристики, HR (hazard ratio) был 0.056 (95% ДИ 0.005–0.662) (p = 0.0221)25, однако рассчитанное нами ОР = 0.18 (95% ДИ 0.02–1.41) было статистически незначимо (точный тест Фишера p = 0.0753). Следует отметить, что HR и ОР отличаются тем, что HR представляет мгновенный риск в течение периода времени исследования, в то время как ОР является кумулятивным в течение всего исследования с использованием определенной конечной точки. В исследовании Yang с соавт.24 сообщается, что у немногих людей была легкая диарея при терапевтической дозе (10%), а в исследовании Zhang с соавт.25 не сообщается о наличии или отсутствии нежелательных явлений. Несравнительное исследование риамиловира в группе 34 медработников показало, что никто из них не заболел COVID-19 в течение 20 дней профилактики, нежелательных явлений не было 30.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ НА ДРУГИХ ГРУППАХ УЧАСТНИКОВ Профилактическая эффективность интерферона альфа-2b в виде монотерапии была изучена в 4 исследованиях. В исследовании, проведенном в выборке новорожденных34, риск в группе, получившей препарат назально и ректально, составил 0.3 (95% ДИ 0.01–0.08), а риск в группе, получившей препарат только назально, был 0.12 (95% ДИ 0.06–0.19). В исследовании в группе 15 пациентов с хронической почечной недостаточностью на гемодиализе, которым проводилась профилактика в течение 10 дней, никто не заболел35. В исследовании Мордык36, в котором под наблюдением находились члены семей больных COVID-19, ОР составило 1.06 (95% ДИ 0.73–1.54) (χ2 = 0.10, p = 0.7573), т.е. не было продемонстрировано статистически значимой разницы между группами, получавшими интерферон альфа-2b и не получавшими препарат с целью профилактики COVID-19. В исследовании в группе беременных женщин, некоторая часть из которых была вакцинирована от COVID-1936, интерферон альфа-2b продемонстрировал снижение относительных рисков заражения, ОР было 0.38 (95% ДИ 0.24–0.61). Следует отметить, что статистически значимые различия между группами принимавших и не принимавших препарат по профилактическому эффекту были найдены как в подгруппе вакцинированных, так и в подгруппе невакцинированных. В исследованиях Малюгиной33 и Мордык36 информации о нежелательных явлениях нет. В исследовании Abdo-Cuza с соавт.35 сообщается, что нежелательные явления были у 3 пациентов, все легкой степени тяжести. Синчихин с соавт.37 сообщает, что побочных действий интерферона альфа-2b зарегистрировано не было.
Кроме того, в одном исследовании, где интерферон альфа-2b применялся в сочетании с экстрактом тимуса, ОР составило 0.25 (95% ДИ 0.08–0.8), также не было выявлено ни одного случая нежелательных побочных эффектов38. В исследовании Сабитова с соавт.30, где использовался риамиловир для профилактики, в группе членов семей, контактирующих с больными COVID-19, риск заражения был 0.04 (95% ДИ 0.01–0.11), а нежелательных явлений не было.
Профилактические эффекты умифеновира исследовались также в группе членов семей, контактирующих с больными COVID-19, и ОР составило 0.04 (95% ДИ 0.01–0.28), информация о нежелательных явлениях в статье не представлена25.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
В обзор было включено 8 исследований и 17 публикаций, касающихся профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 лекарственными средствами, применяемыми для лечения и профилактики ОРВИ, из групп «прочие противовирусные препараты» J05AX и «иммуностимуляторы» L03 по АТХ. В целом, количество проводимых и проведенных клинических исследований указывает на исследовательский интерес и актуальность изучения профилактической эффективности препаратов из данных групп. В части проводимых исследований и значительной части публикаций в качестве исследуемой выборки выступали медицинские работники, оказывающие помощь больным COVID-19 и имеющие высокий риск заражения. Анализируя результаты исследований, следует отметить, что большинство иммунотропных лекарственных средств продемонстрировало достаточно высокую профилактическую эффективность или снижение рисков заражения среди медперсонала в сравнительных исследованиях. Однако в некоторых сравнительных исследованиях различия между группами, получавшими и не получавшими медикаментозную профилактику иммунотропными препаратами, не достигли статистической значимости, как, например, в исследовании интерферона гамма23. Кроме того, к ограничениям всех проведенных и включенных в обзор исследований можно отнести их преимущественно неинтервенционный/наблюдательный характер (т.е. отсутствие рандомизации) и/или отсутствие группы сравнения, в том числе в двух исследованиях, указанных авторами как интервенционные22, 35. Отсутствие рандомизации во всех опубликованных исследованиях предполагает неодинаковое распределение переменных, которые могут оказать влияние на исходы лечения в группах, и, как следствие, необходимость предусмотреть влияние потенциальных конфаудинг-факторов и модифицирующих эффект факторов в дизайне исследования и/или в проводимом статистическом анализе данных. Однако практически во всех статьях сообщаются результаты в абсолютных значениях или только результаты начального статистического анализа, без учета имеющихся конфаудинг-факторов и возможного их неравномерного распределения в группах, т.е. авторы не применяют статистические методы, как, например, логистическую регрессию или модель пропорциональных рисков Кокса, а также непараметрического метода отбора подобного по коэффициенту склонности (propensity score), которые могут компенсировать эту особенность наблюдательных программ. Следовательно, к интерпретации сообщенных результатов нужно подходить с учетом особенностей дизайна исследования и проведенного анализа. Например, в одном исследовании с применением азоксимера бромида26 стратификационный анализ демонстрирует влияние фактора наличия хронического заболевания на профилактический эффект, однако отсутствие многофакторного анализа в публикации не позволяет узнать скорректированный уровень эффекта препарата. В другом же исследовании с азоксимера бромидом сообщается только о сопоставимости сравниваемых групп, и также не проводится анализ влияния ковариат на исход, и уровень эффекта с учетом возможных конфаудинг-факторов остается неясен. Только в двух исследованиях проведен статистический анализ с учетом возможных конфаудинг-факторов/модифицирующих факторов (таких как пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний) и в статьях приведены скорректированные статистические показатели — это исследование с применением аминодигидрофталазиндиона натрия, где применялись логистическая регрессия и метод отбора подобного по коэффициенту склонности28, а также исследование умифеновира, где применялась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса25. Только в одном случай–контроль исследовании умифеновира в дизайне исследования использовалось сопоставление групп по возрасту (age-matching), с целью коррекции такого потенциального фактора, влияющего на исход, как возраст24. Исследования, в которых изучались иные группы, проводились с участием контактных с больными COVID-19 лиц (члены семей) и уязвимых для заражения групп людей: новорожденных, беременных, больных хронической почечной недостаточностью и лиц в возрасте от 45 до 70 лет. В большинстве публикаций сообщался профилактический эффект интерферона альфа-2b, который демонстрировал стабильную эффективность, кроме исследования Мордык36, где не были найдены статистически значимые различия между группой, получавшей и не получавшей препарат. Противовирусные препараты риамиловир и умифеновир также показали низкие риски заражения COVID-19 при их профилактическом применении у членов семей, контактных с больными COVID-1925, 30. В целом, ограничения проведенных исследований на этих группах людей такие же, как и в исследованиях на медицинских работниках, что следует учитывать при интерпретации полученных результатов.
ВЫВОДЫ
Лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики ОРВИ, из групп «прочие противовирусные препараты» J05AX и «иммуностимуляторы» L03 по АТХ, активно исследуются на предмет профилактической эффективности при коронавирусе COVID-19 и, по результатам уже проведенных исследований, показывают значительное снижение рисков заражения в группах медицинских работников, контактных с больными COVID-19 лиц и уязвимых к заражению категорий людей, несмотря на отсутствие в инструкциях по применению показаний для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19. Кроме того, препараты этих групп имеют хорошую переносимость. К интерпретации опубликованных результатов исследований следует подходить с учетом использования в дизайне исследований и проведенном статистическом анализе возможных конфаудинг-факторов или факторов, модифицирующих эффект, как в исследованиях с применением аминодигидрофталазиндиона натрия и умифеновира. К интерпретации же исследований, не учитывающих эти аспекты, следует подходить с большей осторожностью.