НАРУШЕНИЕ ОРНИТИНОВОГО ЦИКЛА НА ФОНЕ ПОСТКОВИДНОГО АСТЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА
И.В. Кукес, Л.П. Соколова, К.С. Терновой, В.Г. Лим, Э.Ю. Соловьева, С.А. Черняев, К.А. Иванцов
И.В. Кукес, Л.П. Соколова, К.С. Терновой, В.Г. Лим, Э.Ю. Соловьева, С.А. Черняев, К.А. Иванцов
Резюме. В статье представлены результаты исследования особенностей биохимических метаболических (метаболомических) изменений на фоне постковидного астенического синдрома. Определены закономерности изменений уровня ключевых участников цикла метаболизма мочевины (орнитинового цикла): аминокислот (цитруллин, орнитин, аспартат, аргинин), а также фумарата. Полученные данные являются важными для выработки патогенетически обоснованного подхода к терапии и коррекции дефицита отдельных участников орнитинового цикла, наряду с симптоматической терапией астении и функциональных когнитивных нарушений. Ключевые слова: астения, постковидный синдром, орнитиновый цикл, метаболомика, когнитивное снижение, цитруллин, орнитин.
DISTURBANCE OF THE ORNITHINE CYCLE AGAINST THE BACKGROUND OF POST-COVID ASTHENIC SYNDROME
I.V. Kukes, L.P. Sokolova, K.S. Ternovoy , V.G. Lim, E.Y. Solovyova, S.A. Chernyaev, K.A. Ivantsov
Abstract: The article presents the results of a study of the features of biochemical metabolic (metabolomic) changes against the background of post-COVID asthenic syndrome. The patterns of changes in the level of key participants in the urea metabolism cycle (ornithine cycle) were determined: amino acids (citrulline, ornithine, aspartate, arginine), as well as fumarate from the citric acid cycle. The data obtained are important for the development of a pathogenetically substantiated approach to therapy. Correction of deficiency of individual participants in the ornithine cycle, along with symptomatic therapy of asthenia and functional cognitive impairment.
Keywords: asthenia, post-COVID syndrome, ornithine cycle, metabolomics, cognitive decline, citrulline, ornithine
ВВЕДЕНИЕ
Нарушения цикла мочевины (орнитиновый цикл) зачастую рассматриваются как группа редких врожденных заболеваний, вызванных дефицитом ферментов или транспортных белков, необходимых для выведения аммиака из организма. Однако в настоящее время установлено, что данные нарушения могут возникать и при заболеваниях, не ассоциированных с генетическими особенностями пациента, а провоцируемых инфекционными агентами. Пациенты, перенесшие COVID-19, часто жалуются на повышенную утомляемость, снижение мотивации, усталость, общую слабость, трудности в концентрации внимания, другие когнитивные нарушения1 . При этом одним из наиболее частых (53,1% — Carfi A. et al. JAMA, August 11, 2020) симптомов в структуре постковидного синдрома является астения. 2,3
Диагностика нарушений цикла мочевины основывается на клинических симптомах и специфическом скрининге крови ключевых участников цикла мочевины: аминокислоты (цитруллин, орнитин, аспартат, аргинин), а также фумарат из цикла трикарбоновых кислот. Схема орнитинового цикла представлена выше на рисунке 1.
Через ряд биохимических последовательных процессов азот, являющийся побочным продуктом белкового обмена, удаляется из крови и превращается в мочевину. Следствием нарушений цикла мочевины является гипераммониемия, приводящая к дисфункции центральной нервной системы с изменениями психического статуса (когнитивного дефицита), отеку головного мозга, судорогам, коме и, возможно, смерти.
Как острая, так и хроническая гипераммониемия приводят к изменениям нейротрансмиттерных систем. При острой гипераммониемии активация рецептора NMDA приводит к эксайтотоксической гибели клеток, изменениям энергетического метаболизма и изменениям экспрессии белков астроцитов, что влияет на регуляцию объема межклеточной жидкости и способствует отеку. Нейропатологическая оценка демонстрирует изменения в морфологии астроцитов. Визуализирующие исследования, в частности 1H-MRS, могут выявить маркеры нарушения метаболизма, такие как повышение уровня глутамина и снижение уровня миоинозитола. Напротив, хроническая гипераммониемия приводит к адаптивным реакциям рецептора NMDA и нарушениям пути глутамат–оксид азота–цГМФ, что приводит к изменениям в познании и обучении.
В терапии острой гипераммониемии рассматривается возможность применения лекарственных средств при дефиците отдельных участников орнитинового цикла, например цитруллина и орнитина.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включено 24 пациента 11 женщин (45,8%) и 13 мужчин (54,2%). Средний возраст женщин составил 60 лет (54–67), мужчин — 59 лет (56–64). Пациенты включались в исследование с диагнозом U09.9 «Состояние после COVID-19 неуточненное». Пациенты были включены в наблюдение на срок 14–18 дней, за период которых у них контролировались клинические и метаболомные показатели в двух точках — на первый день включения в исследование и на 14–18 день включения в исследование. Пациенты в течение этого времени применяли различную лекарственную терапию, согласованную с лечащим врачом по текущим показаниям и анамнезу заболевания пациента.
Критерии включения:
1. Наличие документально подтвержденной перенесенной COVID-19-инфекции.
2. Возраст 18–69 лет.
3. Симптомы, связанные с астенией, нарушением когнитивной сферы, повышенной физической утомляемостью, тяжелым психологическим состоянием.
Критерии исключения:
1. Возраст до 18 лет и старше 69 лет.
2. Наличие хронических неврологических и иных заболеваний в стадии обострения.
3. Использование лекарственных препаратов, влияющих на орнитиновый цикл..
Нарушения цикла мочевины (орнитиновый цикл) зачастую рассматриваются как группа редких врожденных заболеваний, вызванных дефицитом ферментов или транспортных белков, необходимых для выведения аммиака из организма. Однако в настоящее время установлено, что данные нарушения могут возникать и при заболеваниях, не ассоциированных с генетическими особенностями пациента, а провоцируемых инфекционными агентами. Пациенты, перенесшие COVID-19, часто жалуются на повышенную утомляемость, снижение мотивации, усталость, общую слабость, трудности в концентрации внимания, другие когнитивные нарушения1 . При этом одним из наиболее частых (53,1% — Carfi A. et al. JAMA, August 11, 2020) симптомов в структуре постковидного синдрома является астения. 2,3
Диагностика нарушений цикла мочевины основывается на клинических симптомах и специфическом скрининге крови ключевых участников цикла мочевины: аминокислоты (цитруллин, орнитин, аспартат, аргинин), а также фумарат из цикла трикарбоновых кислот. Схема орнитинового цикла представлена выше на рисунке 1.
Через ряд биохимических последовательных процессов азот, являющийся побочным продуктом белкового обмена, удаляется из крови и превращается в мочевину. Следствием нарушений цикла мочевины является гипераммониемия, приводящая к дисфункции центральной нервной системы с изменениями психического статуса (когнитивного дефицита), отеку головного мозга, судорогам, коме и, возможно, смерти.
Как острая, так и хроническая гипераммониемия приводят к изменениям нейротрансмиттерных систем. При острой гипераммониемии активация рецептора NMDA приводит к эксайтотоксической гибели клеток, изменениям энергетического метаболизма и изменениям экспрессии белков астроцитов, что влияет на регуляцию объема межклеточной жидкости и способствует отеку. Нейропатологическая оценка демонстрирует изменения в морфологии астроцитов. Визуализирующие исследования, в частности 1H-MRS, могут выявить маркеры нарушения метаболизма, такие как повышение уровня глутамина и снижение уровня миоинозитола. Напротив, хроническая гипераммониемия приводит к адаптивным реакциям рецептора NMDA и нарушениям пути глутамат–оксид азота–цГМФ, что приводит к изменениям в познании и обучении.
В терапии острой гипераммониемии рассматривается возможность применения лекарственных средств при дефиците отдельных участников орнитинового цикла, например цитруллина и орнитина.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включено 24 пациента 11 женщин (45,8%) и 13 мужчин (54,2%). Средний возраст женщин составил 60 лет (54–67), мужчин — 59 лет (56–64). Пациенты включались в исследование с диагнозом U09.9 «Состояние после COVID-19 неуточненное». Пациенты были включены в наблюдение на срок 14–18 дней, за период которых у них контролировались клинические и метаболомные показатели в двух точках — на первый день включения в исследование и на 14–18 день включения в исследование. Пациенты в течение этого времени применяли различную лекарственную терапию, согласованную с лечащим врачом по текущим показаниям и анамнезу заболевания пациента.
Критерии включения:
1. Наличие документально подтвержденной перенесенной COVID-19-инфекции.
2. Возраст 18–69 лет.
3. Симптомы, связанные с астенией, нарушением когнитивной сферы, повышенной физической утомляемостью, тяжелым психологическим состоянием.
Критерии исключения:
1. Возраст до 18 лет и старше 69 лет.
2. Наличие хронических неврологических и иных заболеваний в стадии обострения.
3. Использование лекарственных препаратов, влияющих на орнитиновый цикл..
Клиническая оценка состояния проводилась с применением шкалы MFI-20 и шкалы Бартела. С помощью метода масс-спектрометрии оценивался показатель фумаровой кислоты в моче, орнитина, цитруллина, аргинина в плазме крови. Результаты представлены далее в виде наименования «Показатель 1» и «Показатель 2», цифра в упоминании которых говорит о начальной (1) или конечной (2) точке исследования.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием нескольких статистических методов. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро– Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии, использованные формулы для расчета указаны в разделе
Результаты.
При сравнении нормально распределенных количественных показателей, рассчитанных для двух связанных выборок, использовался парный t-критерий Стьюдента. При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах, использовался критерий Уилкоксона. РЕЗУЛЬТАТЫ По итогам проведенного метаболомического и клинического скрининга по шкалам получены следующие описательные результаты выборки пациентов, которые представлены в таблице 1.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием нескольких статистических методов. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро– Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии, использованные формулы для расчета указаны в разделе
Результаты.
При сравнении нормально распределенных количественных показателей, рассчитанных для двух связанных выборок, использовался парный t-критерий Стьюдента. При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах, использовался критерий Уилкоксона. РЕЗУЛЬТАТЫ По итогам проведенного метаболомического и клинического скрининга по шкалам получены следующие описательные результаты выборки пациентов, которые представлены в таблице 1.
Далее был проведен анализ динамики изменений уровня орнитина у пациентов в зависимости от половой принадлежности (Пол). Отмечается снижение уровня орнитина в период реабилитации в постковидный период в течение 14 дней наблюдения. Данные представлены в таблице 2
Проведенный анализ показал, что при сравнении данных на этапе показателя «Орнитин (Orn) 1» нам не удалось выявить значимых различий (p = 0,434), равно как при анализе показателя «Орнитин (Orn) 2» (p = 0,235) (используемый метод: U-критерий Манна–Уитни). В ходе анализа в группе женщин не удалось выявить статистически значимых изменений (p = 0,206) (используемый метод: критерий Уилкоксона), как и в группе мужчин (p = 0,735) (используемый метод: критерий Уилкоксона). Данные представлены на рисунке 2.
Также был проведен анализ динамики уровня цитруллина в двух точках в выборке пациентов в зависимости от показателя «Пол». Данные представлены в таблице 3.
В ходе анализа показателя на этапе показателя «Цитруллин (Cit) 1» нам не удалось выявить значимых различий (p = 0,238) (используемый метод: t-критерий Стьюдента), равно как и при анализе показателя «Цитруллин (Cit) 2» (p = 0,572). Равно как и в отношении поиска статистически значимых изменений в отношении пола пациентов — женщин (p = 0,367) и мужчин (p = 0,319). Динамика изменения уровня цитруллина в период наблюдения за пациентами представлена на рисунке 3.
При этом обращает на себя внимание общая тенденция к снижению уровней и цитруллина, и орнитина в период постковидной реабилитации. Об этом говорят результаты анализа этих показателей в общей выборке без привязки к полу. Так, медиана для орнитина в точках 1 и 2 составила 95 (80–110) и 88 ± 36 (73–103) мкмоль/мл, а для — цитруллина 29 ± 13 (24–35) и 25 (18–30) мкмоль/мл. Данные представлены на рисунке 4.
Дальнейший анализ изменений в цикле мочевины связан с определением уровня фумаровой кислоты (фумарат), так как фумарат является предшественником орнитина в цикле. Был проведен анализ изменений динамики фумарата по точкам 1 и 2 в зависимости от половой принадлежности пациентов. Данные представлены в таблице 4.
В ходе сравнения на этапе показателя «Фумаровая кислота 1» и «Фумаровая кислота 2» нам не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,664 и 0,235) (используемый метод: U-критерий Манна–Уитни). В ходе анализа в группе женщин нами были установлены статистически значимые изменения (p = 0,019), в то время как в группе мужчин не удалось выявить статистически значимых изменений (p = 0,110) (используемый метод: критерий Уилкоксона). Результаты сравнения показателей фумаровой кислоты представлены на рисунке 5.
Также важно оценивать динамику уровня аргинина, который является еще одним предшественником орнитина в цикле мочевины. В процессе сравнения показателя «Аргинин (Arg) 1» и «Аргинин (Arg) 2» не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,456 и p = 0,064) (используемый метод: t–критерий Стьюдента). Кроме того статистически значимых изменений не отмечалось и при оценке динамики уровней аргинина в группах женщин и мужчин (p = 0,088 и 0,315) (используемый метод: парный t-критерий Стьюдента). Данные представлены в таблице 5.
Далее проводился сравнительный анализ динамики медианы показателей фумарата, аргинина, орнитина и цитруллина между двумя точками в зависимости от половой принадлежности. Данные представлены на рисунках 5 и 6.
При анализе динамики изменения последовательных процессов в цикле мочевины отмечается разница в группах женщин и мужчин. Исходно повышенный уровень фумарата в группе женщин в период реабилитации активно снижался и приближался к верхним значениям нормы (1,312 мкмоль/ мл). Вместе с этим снижался уровень аргинина, орнитина и цитруллина. Так, на фоне выраженного воспалительного статуса повышается уровень орнитина, а уровень цитруллина в динамике снижается и приходит к нижней границе нормы.
У мужчин отмечается обратная динамика. Отмечается, что у них происходит накопление фумарата, что свидетельствует о сохраняющемся воспалительном статусе в данной группе пациентов. Вместе с тем растет уровень аргинина, который является ключевым участником метаболизма NO (рисунок 7).
Дальнейшие исследования корреляции цикла мочевины и метаболизма аргинина могут выявить дополнительные факторы риска для нервной системы, сердечно-сосудистой системы и мочеполовой системы. Оценка зависимости показателя «Орнитин (Orn)» от количественных факторов была выполнена с помощью метода линейной регрессии. Число наблюдений составило 24.
У мужчин отмечается обратная динамика. Отмечается, что у них происходит накопление фумарата, что свидетельствует о сохраняющемся воспалительном статусе в данной группе пациентов. Вместе с тем растет уровень аргинина, который является ключевым участником метаболизма NO (рисунок 7).
Дальнейшие исследования корреляции цикла мочевины и метаболизма аргинина могут выявить дополнительные факторы риска для нервной системы, сердечно-сосудистой системы и мочеполовой системы. Оценка зависимости показателя «Орнитин (Orn)» от количественных факторов была выполнена с помощью метода линейной регрессии. Число наблюдений составило 24.
Наблюдаемая зависимость показателя «Орнитин (Orn) 1» от показателя «Шкала Бартела 2», показателя «Шкала Бартела 1», показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 1», показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 2» описывается уравнением линейной регрессии:
При увеличении показателя «Шкала Бартела 2» на следует ожидать увеличение показателя «Орнитин (Orn)» на 3,542, при увеличении показателя «Шкала Бартела 1» на следует ожидать уменьшение показателя «Орнитин (Orn)» на 2,407, при увеличении показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 1» на следует ожидать увеличение показателя «Орнитин (Orn)» на 10,198, при увеличении показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 2» на следует ожидать уменьшение показателя «Орнитин (Orn)» на 8,515.
Полученная регрессионная модель характеризуется коэффициентом корреляции rxy = 0,766, что соответствует высокой тесноте связи по шкале Чеддока. Модель была статистически значимой (p = 0,002). Полученная модель объясняет 58,6% наблюдаемой дисперсии показателя «Орнитин (Orn)».
Оценка зависимости показателя «Цитруллин (Cit)» от количественных факторов была выполнена с помощью метода линейной регрессии. Число наблюдений составило 24.
Наблюдаемая зависимость показателя «Цитруллин (Cit) 1» от показателя «Пол», показателя «Цитруллин (Cit) 2», показателя «Общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16) 1», показателя «Общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16) 2», показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 1», показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 2», показателя «Снижение мотивации (вопросы № 4, 9, 15, 18) 1», показателя «Физическая астения (вопросы № 2, 8, 14, 20) 1» описывается уравнением линейной регрессии:
Полученная регрессионная модель характеризуется коэффициентом корреляции rxy = 0,766, что соответствует высокой тесноте связи по шкале Чеддока. Модель была статистически значимой (p = 0,002). Полученная модель объясняет 58,6% наблюдаемой дисперсии показателя «Орнитин (Orn)».
Оценка зависимости показателя «Цитруллин (Cit)» от количественных факторов была выполнена с помощью метода линейной регрессии. Число наблюдений составило 24.
Наблюдаемая зависимость показателя «Цитруллин (Cit) 1» от показателя «Пол», показателя «Цитруллин (Cit) 2», показателя «Общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16) 1», показателя «Общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16) 2», показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 1», показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 2», показателя «Снижение мотивации (вопросы № 4, 9, 15, 18) 1», показателя «Физическая астения (вопросы № 2, 8, 14, 20) 1» описывается уравнением линейной регрессии:
При изменении категории показателя «Пол» на М следует ожидать уменьшение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 9,374. При увеличении показателя «Цитруллин (Cit) 2» на 1, следует ожидать увеличение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 0,522.
При увеличении показателя «Общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16) 1» на 1, следует ожидать увеличение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 4,550. При увеличении показателя «Общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16) 2» на 1, следует ожидать уменьшение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 6,490.
При увеличении показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 1» на 1, следует ожидать увеличение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 8,286. При увеличении показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 2» на 1, следует ожидать уменьшение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 7,481.
При увеличении показателя «Снижение мотивации (вопросы № 4, 9, 15, 18) 1» на 1, следует ожидать увеличение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 0,840. При увеличении показателя «Физическая астения (вопросы № 2, 8, 14, 20) 1» на 1, следует ожидать уменьшение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 3,613.
Полученная регрессионная модель характеризуется коэффициентом корреляции rxy = 0,875, что соответствует высокой тесноте связи по шкале Чеддока. Модель была статистически значимой (p = 0,001). Полученная модель объясняет 76,6% наблюдаемой дисперсии показателя «Цитруллин (Cit) 1».
ВЫВОДЫ
Результаты исследования показывают, что в основе патогенетических механизмов развития постковидного астенического синдрома лежат нарушения метаболических (метаболомических) процессов. При нарушении орнитинового цикла наблюдаются особенности и закономерности изменений уровня аминокислот: цитруллина, орнитина, аспартата, аргинина, а также фумарата. Полученные данные обосновывают целесообразность применения патогенетической терапии — коррекции дефицита отдельных участников орнитинового цикла. Например, уровень цитруллина снижается и опускается до нижней границы нормы, это в свою очередь определяет применение препаратов цитруллина у пациентов с постковидным астеническим синдромом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Garg P., Arora U., Kumar A., Wig N.. The «post-COVID» syndrome: How deep is the damage? J Med Virol 2021; 93 (2): 673–4. DOI: 10.1002/jmv.26465
2. Lopez-Leon S., Wegman-Ostrosky T., Perelman C. et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. medRxiv [Preprint] 2021: 2021.01.27.21250617. DOI: 10.1101/2021.01.27.21250617
3. Townsend L., Dyer A.H., Jones K. et al. Persistent fatigue following SARS-CoV-2 infection is common and independent of severity of initial infection. PLoS One 2020; 15 (11): e0240784. DOI: 10.1371/journal. pone.0240784
При увеличении показателя «Общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16) 1» на 1, следует ожидать увеличение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 4,550. При увеличении показателя «Общая астения (вопросы № 1, 5, 12, 16) 2» на 1, следует ожидать уменьшение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 6,490.
При увеличении показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 1» на 1, следует ожидать увеличение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 8,286. При увеличении показателя «Пониженная активность (вопросы № 3, 6, 10, 17) 2» на 1, следует ожидать уменьшение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 7,481.
При увеличении показателя «Снижение мотивации (вопросы № 4, 9, 15, 18) 1» на 1, следует ожидать увеличение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 0,840. При увеличении показателя «Физическая астения (вопросы № 2, 8, 14, 20) 1» на 1, следует ожидать уменьшение показателя «Цитруллин (Cit) 1» на 3,613.
Полученная регрессионная модель характеризуется коэффициентом корреляции rxy = 0,875, что соответствует высокой тесноте связи по шкале Чеддока. Модель была статистически значимой (p = 0,001). Полученная модель объясняет 76,6% наблюдаемой дисперсии показателя «Цитруллин (Cit) 1».
ВЫВОДЫ
Результаты исследования показывают, что в основе патогенетических механизмов развития постковидного астенического синдрома лежат нарушения метаболических (метаболомических) процессов. При нарушении орнитинового цикла наблюдаются особенности и закономерности изменений уровня аминокислот: цитруллина, орнитина, аспартата, аргинина, а также фумарата. Полученные данные обосновывают целесообразность применения патогенетической терапии — коррекции дефицита отдельных участников орнитинового цикла. Например, уровень цитруллина снижается и опускается до нижней границы нормы, это в свою очередь определяет применение препаратов цитруллина у пациентов с постковидным астеническим синдромом.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Garg P., Arora U., Kumar A., Wig N.. The «post-COVID» syndrome: How deep is the damage? J Med Virol 2021; 93 (2): 673–4. DOI: 10.1002/jmv.26465
2. Lopez-Leon S., Wegman-Ostrosky T., Perelman C. et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. medRxiv [Preprint] 2021: 2021.01.27.21250617. DOI: 10.1101/2021.01.27.21250617
3. Townsend L., Dyer A.H., Jones K. et al. Persistent fatigue following SARS-CoV-2 infection is common and independent of severity of initial infection. PLoS One 2020; 15 (11): e0240784. DOI: 10.1371/journal. pone.0240784